1934年10月下旬，敌人得知红军主力突围转移，加紧向中央苏我发起进攻。围攻中央苏区的敌军，除北路薛岳、周浑元纵队调去追击野战军和南路粤敌撤退到广东边境外，仍有约20个师兵力留在中央苏区周围，从北、东、西三面向苏区腹地紧缩。并迅速占领各个城市和交通要点。10月14日，北路敌军第6路军第8纵队侵占兴国县城；10月26日，北路敌第3路军罗卓英部侵占宁都县城；11月1日，东路敌第9、第10师侵占长汀县城，11月10日，红都瑞金陷落，为敌第10师所占，11月17日，北路敌第79师侵占于都县城，11月23日，东路敌第3师李玉堂部侵占会昌县城。至此，中央苏区的所有县城和重要圩镇，均被国民党军队占领。

    敌人侵占赣南苏区的这些县城和交通要点后，加紧构筑堡垒封锁线：一条是从广昌—石城—瑞金，一条是从广昌—宁都—瑞金—会昌—筠门岭，一条是从兴国—赣县江口—于都，一条是从兴国社富—杰村—于都水头—马安—兴国江背洞。这样，就将赣南苏区分割成几大块。敌人在每大块之间又构筑纵横的封锁线，企图将留在苏区的红军和游击队围困在狭小地区内，进而分区“清剿”。

    当时项英虽然意识到红军主力撤离后中央苏区将面临游击斗争的严酷考验，但对前途估计过于乐观，以为只要在中央苏区坚持二三个月时间，到时红军主力和中央机关到了湘西，在那里打几个胜仗，就可将围攻苏区的国民党军队吸引到那里去。到时，中央苏区军民配合红军在湘西的胜利，来一个胜利的反攻，就可一举恢复和发展苏区。他和陈毅等在艰苦地指挥着战斗。11月22日，敌东路军第3师2个旅由瑞金向会昌推进。中央分局命令红24师连夜赶赴瑞金谢坊的湾塘岗埋伏，同时令瑞金和会昌地方武装作下面扼制，福建军区独立团在瑞金河东阻击和牵制敌人增援。这次战斗取得了胜利，歼灭敌人半个旅，击溃半个旅，使敌人的嚣张气焰受到打击，延缓了敌人进攻的步伐。

    10月底，中央分局和中央政府办事处从原西江、瑞金、于都3县划出9个区，以中央分局驻地宽田为中心，设立了瑞西县，调原西江县委书记马德明任瑞西县委书记，规定瑞西县委受中央分局和中央政府办事处直接领导。

    党中央在撤离瑞金前夕，曾划定宁都、瑞金、会昌、于都4个县城之间的“三角地区”为中央分局必须最后坚守的地区。项英过于机械地执行中央的这一指令。为了坚持“三角地区”的斗争，等待时机“配合野战军进行反攻”，无论军事上、地方工作上，都沿用原中央苏区这一套方法，不适应新的变化了的形势。

    中央分局坚守的“三角地区”，南北长不到百里，东西宽只有六七十里。国民党军队在这个地区周围，至少部署有12个师兵力，即将对这一狭小地区进行“清剿”。

    1934年12月中旬，党中央在长征途中已到达贵州黎平。中央政治局在黎平召开会议，采纳了毛泽东的建议，决定野战军主力不再北去湘西与红2、6军团会合，改向贵州北部遵义地区前进。同时，党中央还给留守中央苏区的中央分局发来电报，要求中央分局应迅速在苏区广大群众中广泛深入解释野战军出动的重大战略意义和苏区军民即将面临的严重形势，动员军民广泛开展游击战争。

    1934年12月间，项英主持召开了中央分局会议，会上决定转变战略思想，广泛发动群众开展灵活机动的游击战争。会后，中央分局和中央军区政治部迅速采取了一系列有力措施。

    一是以中央军区政治部名义，编写了《中共中央给中央分局训令的讨论提纲》，印发给部队排以上干部和地方党政干部学习，公开地深入地宣传主力红军突围转移的重大意义，将目前面临的形势和任务明白告诉大家。12月28日，中央军区政治部又印发了供红军部队和游击队用的政治课教材《巩固我们的部队》，动员和号召部队团结一致，克服困难，坚决粉碎敌人“清剿”。12月29日，项英以中央分局名义召开了瑞金、瑞西两县党的活动分子会议。项英在会上作了题为《目前敌人“清剿”形势与党的紧急任务》的报告。他在报告中分析了粉碎敌人“清剿”的有利条件和困难，提出了粉碎敌人“清剿”的8条措施。

    二是调整了党的组织领导机构，抽调一批得力干部到各地去加强领导。12月底，中央分局委员张鼎丞以中共福建省委代表的资格，回到（龙）岩永（定）（上）杭地区，领导闽西南游击战争。将中共赣南省委书记钟循仁调闽赣省任省委书记；原中央审计委员会主任阮啸仙从中央分局调赣南省任省委书记；派中央土地部旧中国部长胡海回吉安东固地区，任中共公（略）万（泰）兴（国）特委书记；派少共中央分局的李鹤鸣到胜利县（后又调公略县）；在瑞金铜 山成立中共瑞西特委，领导瑞金、瑞西和西江3县游击战争，将中共闽赣省委书记赖昌祚调回任特委书记，并抽调部分武装组成特委独立营，以原军委军事工业局局长赖绍尧任独立营营长；将赣南省委组织部长罗孟文派到赣县、杨殷苏区，任中共杨赣特委书记兼杨赣军分区政委；派出原赣粤边军政委员会主席李乐天和赣南省委宣传部长杨尚奎、少共赣南省委白区工作部长刘新潮（刘建华）等率领独立营500余人，挺进到信丰油山地区，成立中共信康赣雄特委和信康赣雄军分区（后改称中共赣粤边特委和赣粤边军分区），李乐天任书记兼军分区司令员和政委，在赣粤边地区开展游击战争。

    三是加强了对群众游击战争的布置和领导。红军主力突围转移前夕，中革军委已于1934年9月13日发布“司字第44号命令”，要求凡“留在被敌人占领地方的县区军事部，立刻改为县区游击队的司令部和政治部，即以县区军事部长为县区游击队司令员，县区委书记兼县区游击队政治委员，在乡则以乡苏主席兼游击队长，乡支书记兼政治委员”。命令还指出若边区和中心区有被敌人侵犯之可能时，县区军事部也应立即改组为游击司令部。命令要求各县必须在9月25日以前改组完毕。中央苏区各县根据这个命令，迅速组建起县区游击司令部和独立团、独立营及游击队组织，在敌人侵占苏区时开展了广泛的游击战争。中央分局12月会议后，项英又明确要求“每个区应有一个基干部队……独立营扩大到四百至五百人。区游击队扩大一百至一百五十人”。要求所有游击队都要“积极在敌人后方发展游击战争来抵制与吸引敌人”，要“积极发展，迷惑敌人，疲惫敌人，党政机关负责人随部队行动”。为了提高游击队负责人的游击战术水平，中央分局还在瑞西县的宽田举办数期游击训练班，抽调各游击队负责人参加轮训。《红色中华》大量报导了各地游击队的胜利消息和游击经验。还建立了若干条通往敌占区的地下交通线，以便及时掌握敌占区情报。

    四是组织各地群众搞好坚壁清进驻。中央兵工厂、制币厂、印刷厂的多余机械设备，早在1934年11月间隐蔽埋藏于瑞西县宽田上堡一带。1935年1月，又指定原中央苦力运输工会委员长王贤选将中央被服厂的100余台缝纫机及印刷机等机械设备，埋藏于会昌县的白鹅梓坑深山密林中。在农村，还动员群众将水源破坏，将粮食和做米用的砻、碓、风车等用具分散隐蔽。

    五是疏散老弱病残人员。红军主力和中央机关离开中央苏区长征时，留下约7000名伤病员。经过几个月治疗，还有三四千名未痊愈出院。为粉碎敌人“清剿”，保护好伤病员，中央分局和中央政府办事处决定将这些伤病员安置在于都、瑞金、瑞西、会昌等县群众家中。赣南省和于都、瑞西等县党、政机关，对妥善安置这些伤病员非常重视。1935年1月22日，中共瑞西县委就安置伤病员问题给各区乡写了1封信，要求各区乡做到：“（一）每个伤病员都要有1个火笼；（二）每个人要有1床棉被，无棉被的以蓑衣单被代替；（三）每5天洗衣1次，无换洗（衣服）的借衣裳给他换；（四）每3天洗汤（澡）1次，生疮的每天1次或两次；（五）经常热茶热饭招待；（六）过年发动群众慰劳；（七）每10天发动妇女儿童团慰问，主席支部（书记）参加；（八）每个休养员要备1副担架，准备4人抬，无论在任何环境不使伤病员受危险；（九）10天召集组长联席会一次检查工作”。伤病员在群众家中都受到无微不至的关怀和照顾。参加先生的红军留在苏区的家属，也全部疏散转移，如毛泽东的岳父贺焕文夫妇及儿子毛岸红（即毛毛）、林伯渠和邓子恢、刘伯坚、古柏等人的儿子、傅连 的妻儿、邓颖超的母亲等，都分别安置在群众家中抚养或疏散到白区隐蔽。

    六是开展打击叛徒和镇压反革命斗争，肃清内奸和巩固内部。1934年12月20日，中央政府办事处发布了《动员工农群众，积极击杀革命叛徒的紧急命令》，宣布：“在苏维埃机关、群众团体和党内团内、红色部队内担任干部及负责的工作人员叛变革命投降敌人的，或企图组织投敌的，或勾结敌人进攻苏区查实有据的”，“概处死刑”；“现在苏区居住的人民跑入敌方，投降敌人作侦探或带路来进攻苏区时帮助和响应白军走漏消息的，这一类危害革命分子，名叫反动分子，当革命叛徒同罪处死刑”。

    1935年1月12日，红24师在博生、长胜和瑞金游击队配合下，进攻驻宁（都）瑞（金）边洋陂的国民党军第67师1个团，以图阻止敌人构筑碉堡。激烈的战斗持续2天1晚，未能破坏敌人的堡垒封锁线，红24师反而伤亡400余人。赣县的牛岭，是于都苏区通向赣粤边游击区的一道关口，国民党粤军余汉谋第1军第2师派有1个营扼守此地的碉堡。为了保住这个通道，1935年1月28日，中央军区命令红24师和独立3团、独立11团共5000余人，在地方武装配合下，进攻牛岭守敌未果，自己却伤亡五六百人，红24师师长周建屏亦负重伤。这次战斗失败后，留守红军部队元气大伤。